Intellia Therapeutics (NASDAQ:NTLA), kalıtsal anjiyoödeme (HAE) yönelik in vivo CRISPR tabanlı gen düzenleme terapisi olan lonvo-z’yi değerlendiren Faz III HAELO çalışmasının en iyi sonuçlarını vurguladı ve bir şirket konferans görüşmesi sırasında düzenleyici ilerleme hakkında bir güncelleme sağladı.
Şirket lonvo-z stratejisini ve karşılanmayan HAE ihtiyacını özetliyor
İcra Kurulu Başkanı John Leonard, güncellemeyi “tüm CRISPR alanı” ve HAE ile yaşayan insanlar için bir dönüm noktası olarak nitelendirerek Intellia’nın karaciğere iletilen in vivo gen düzenlemeye odaklandığını vurguladı. Leonard, Intellia’nın “dünyada hastalara in vivo CRISPR tabanlı adayları dozlayan ve faz III’e ilerleyen ilk kişi” olduğunu söyledi ve yeni bildirilen sonuçları “in vivo gen düzenleme adayı için dünyanın ilk faz III verileri” olarak nitelendirdi.
Baş Tıbbi Görevlisi David Lebwohl, HAE’nin kallikrein-kinin sistemindeki bir dengesizlikten kaynaklandığını ve bunun da potansiyel olarak ölümcül laringeal olaylar da dahil olmak üzere öngörülemeyen şişme ataklarına yol açtığını söyledi. Uzun süreli profilaksinin (LTP) yaygın olarak kullanılmasına rağmen Lebwohl, birçok hastanın hâlâ ani ataklar yaşadığını ve sık uygulama ve ödeyenlerin denetimi de dahil olmak üzere kronik tedavinin getirdiği zorluklarla karşı karşıya olduğunu söyledi. ABD’de tedavi gören yaklaşık 7.000 HAE hastasının bulunduğunu ve bunların %60’ından fazlasının LTP’de olduğunu tahmin etti ve diğer sağlık harcamaları hariç ABD harcamalarının “yalnızca kronik HAE ilaçları için yıllık yaklaşık 4 milyar dolar” olduğunu söyledi.
Lebwohl, lonvo-z’nin kallikrein ve bradikinin’i azaltmak ve “sistemi sıfırlamak” için KLKB1 genini kalıcı olarak etkisiz hale getirmek üzere tasarlandığını söyledi. Ayrıca amaçlanan uygulamayı ayakta tedavi olarak tanımladı: hastalar dozlamadan bir gün önce evde steroid aldılar, ardından eve gitmeden önce ek premedikasyon ve 2 ila 4 saatlik IV infüzyon aldılar.
Aşama III HAELO tasarımı ve kaydı
UC San Diego Sağlık’taki ABD HAEA Anjiyoödem Merkezi’nin Tıp Profesörü ve Klinik Direktörü ve HAELO baş araştırmacısı Marc Riedl, Faz III sonuçlarını sundu. Riedl, HAELO’nun Tip 1 ve Tip 2 HAE’de plasebo kontrollü, çift kör, randomize bir çalışma olduğunu ve alıştırma sırasında LTP’siz bir temel atak oranı oluşturmak için tarama sırasında LTP’nin yıkanmasını gerektirdiğini söyledi. Hastalar tek seferlik 50 mg lonvo-z veya plaseboya 2:1 oranında randomize edildi.
Riedl, altı aylık etkinlik değerlendirme periyodunun dozlama sonrası 5. haftadan 28. haftaya kadar sürdüğünü söyledi. 28. haftadan sonra hastalar kör çapraz geçişe girebildiler ve uzun süreli takipten önce 18 ay daha takip edildiler.
52’si lonvo-z’ye ve 28’i plaseboya atanan toplam 80 hasta kaydoldu. Her koldaki hastaların kabaca %70’i kadındı, yaklaşık yarısı ABD’de kayıtlıydı ve yaklaşık %70’i çalışmaya girişte LTP kullanıyordu; en yaygın olanı lanadelumab idi. Alıştırma sırasında ortalama aylık atak oranı her iki kolda da 3,5 idi.
Etkinlik: birincil uç nokta ve saldırısız sonuçlar
Riedl, HAELO’nun birincil son noktayı ve tüm önemli ikincil son noktaları istatistiksel anlamlılıkla karşıladığını söyledi. Birincil sonlanım noktası için (5-28. Haftalar), plasebo kolunda ayda ortalama 2,1 atak görülürken, lonvo-z için 0,26 atak görüldü; bu %87’lik bir azalmaydı.
Riedl ayrıca lonvo-z hastalarının %62’sinin etkinlik gözlem periyodu sırasında ataksız olduğunu, buna karşın plaseboda bu oranın %11 olduğunu bildirdi. Bu hastaların aynı zamanda “terapiden muaf” olduklarını, o dönemde başka hiçbir profilaktik veya kurtarıcı ilaç almadıklarını vurguladı.
Lonvo-z kolunda Riedl, hastaların %100’ünün atak oranında başlangıca göre bir azalma elde ettiğini söyledi. %62’sinin ataksız ve tedavisiz olduğunu, geri kalan %38’inin ise tüm gözlem süresi boyunca ataksız duruma ulaşmadığını ancak başlangıca göre %72’lik bir azalma gösterdiğini bildirdi. Leonard daha sonra bu %38’lik grubun gözlem penceresinin başlarında tek bir atak geçiren ve daha sonra atak geçirmeyen hastaları içerebileceğini belirtti ve Intellia’nın Haziran ayındaki Avrupa Alerji ve Klinik İmmünoloji Akademisi (EAACI) toplantısında yüzücü grafikleri ve ek alt grup bilgileri de dahil olmak üzere daha fazla ayrıntı sunmayı planladığını söyledi.
Riedl, çapraz geçiş sonrası ilk verilerin iyileşmenin devam ettiğini gösterdiğini, bu zaman noktasına ulaşan hastalar arasında 36. hafta itibarıyla ortalama aylık atak oranlarının “sıfıra yakın” olduğunu gösterdiğini ancak 28. haftanın ötesindeki hasta sayısının kesim noktasında sınırlı olduğu konusunda uyardı.
Güvenlik, etiketleme hususları ve dosyalama ve başlatma yolu
Riedl, lonvo-z’nin HAELO’da veri kesintisi itibarıyla olumlu bir güvenlik ve tolere edilebilirlik profiline sahip olduğunu, tüm olumsuz olayların hafif veya orta dereceli olduğunu ve lonvo-z kolunda ciddi bir olumsuz olay yaşanmadığını söyledi. En sık görülen advers olaylar, hafif ila orta şiddette ve geçici olan infüzyonla ilişkili reaksiyonlardır.
Leonard ayrıca karaciğer testleriyle ilgili bir soruya da değinerek, denemede “doz uygulamasından birkaç hafta sonra meydana gelen” tek bir Derece 2 ALT yükselmesinin olduğunu, bir hafta içinde kendiliğinden düzeldiğini ve herhangi bir tedavi uygulanmadan asemptomatik olduğunu söyledi.
Gerçek dünya beklentilerine bakıldığında Riedl, %62 ataksız son noktanın zorlayıcı olduğunu çünkü denemelerin ağırlıklı olarak hasta tarafından bildirilen sonuçlara dayandığını ve bunların karın ağrısı gibi HAE atağı olarak değerlendirilebilecek değişken semptomları yakalayabildiğini söyledi. Hastanın tedaviye olan güveni zamanla arttıkça, açık etiketli uzatmalar da dahil olmak üzere diğer HAE tedavilerinin kör denemelere kıyasla genellikle “gerçek dünyada daha iyi performans gösterdiğini” ekledi.
Riedl, onaylanması halinde lonvo-z’yi her hastayla tartışacağını ancak hastaların tercihlerinin farklılık gösterdiğini vurguladı. Bazı hastaların mevcut tedavilerden memnun olmasına rağmen, hastalarının “kesinlikle yarısı ve muhtemelen yarıdan fazlasının” devam eden atakları, semptomları, tedavi yükünü ve kapsam sorunları nedeniyle kesintileri tartıştığını ekledi. Ayrıca gen düzenlemeyle ilgili sabırlı soruların çoğunun uzun vadeli güvenlikle ilgili olduğunu ve daha geniş eğitimin önemli olacağını söyledi.
Riedl, isteğe bağlı tedavilerin gereksiz olabileceği yönündeki öneriyi geri çevirdi ve kılavuzların, nadir fakat yaşamı tehdit eden hava yolu atakları riski göz önüne alındığında, tüm hastaların isteğe bağlı tedaviye erişimini sürdürmesini önerdiğini, ancak kullanımın zamanla azalabileceğini beklediğini söyledi.
Leonard, Intellia’nın yakın zamanda FDA ile sürekli bir biyolojik lisans başvurusu (BLA) başlattığını ve ticari liderlik oluşturmak, ödeme yapanları ve savunucu grupları dahil etmek ve hedef tedavi merkezlerini belirlemek de dahil olmak üzere potansiyel onay ve lansmana hazırlandığını söyledi. Şirketin EAACI’da ek veriler sunmayı planladığını ve “onaylanması halinde” 2027’nin ilk yarısında ticari bir lansman hedeflemeyi hedeflediğini söyledi.
Mali İşler Direktörü Edward Dulac, Intellia’nın ABD dışındaki hastalara ulaşmak için işbirliği ve dağıtım anlaşmaları düşündüğünü ve ABD dışı başvurular için zaman çizelgelerini açıklamadığını söyledi. Dulac ayrıca ödeme yapanlarla ilgili görüşmelerin devam ettiğini ve “çok yapıcı” olduğunu belirterek, ödeme yapanların genellikle tek seferlik tedavileri ortalama yıllık maliyetin katı olarak değerlendirdiğini belirtti. Şirketin lonvo-z’nin yüksek bir fiyatla fiyatlandırılmasını beklediğini ancak herhangi bir fiyat belirlenmediğini söyledi ve Intellia’nın agresif fiyatlandırmanın, adımlı düzenlemeler de dahil olmak üzere direnci artırabileceğinin farkında olduğunu ekledi.
Intellia Therapeutics Hakkında (NASDAQ:NTLA)
Intellia Therapeutics, Inc (NASDAQ: NTLA), CRISPR/Cas9 platformunu kullanarak potansiyel olarak iyileştirici genom düzenleme tedavileri geliştirmeye odaklanan klinik aşamada bir biyoteknoloji şirketidir. Şirketin araştırması, CRISPR/Cas9’un hem in vivo hem de ex vivo uygulamalarını kapsıyor ve hastalığa neden olan genleri tek bir uygulamayla düzeltmeyi veya devre dışı bırakmayı hedefliyor. Intellia’nın öncü in vivo programı, CRISPR/Cas9 makinelerini doğrudan karaciğere ileterek transtiretin amiloidozu (ATTR) hedef alırken, ek klinik öncesi çalışmalar hemofili A, kalıtsal anjiyoödem ve diğer genetik bozuklukların tedavisini amaçlamaktadır.
Intellia, in vivo üretim hattının ötesinde, genom düzenleme yaklaşımının etkisini genişletmek için stratejik ortaklarla işbirliği yapıyor.
