Erasca (NASDAQ:ERAS), yönetimin “pan-RAS moleküler yapıştırıcı” olarak tanımladığı ERAS-0015 (ERAS-15 olarak da anılır) için bir ön Faz 1 veri güncellemesi sundu; bu güncelleme, küçük hücreli dışı akciğer kanseri (NSCLC), pankreas kanseri ve kolorektal kanserde erken kombinasyon aktivitesinin erken sinyallerini vurgulamanın yanı sıra, şirketin olumlu bir farmakokinetik profil ve tolere edilebilirliği teşvik etmesi olarak tanımladı.
CEO ve Yönetim Kurulu Başkanı Jonathan Lim, şirketin, biri Çin’de Joyo tarafından, diğeri ABD’de Erasca tarafından yürütülen iki bağımsız, paralel ilk insan deneyinin sonuçlarını paylaştığını söyledi ve ikili deneme yaklaşımının daha geniş bir genel veri seti sağladığını ve şirketin coğrafyalar arasındaki gözlemlerin “genelleştirilebilirliğini” tartışmasına izin verdiğini savundu. Lim, şirketin bire bir olmayan veri kümelerini kullanarak bir “karşılaştırıcı” ilaçla denemeler arası karşılaştırmalar yaptığını ve bu tür karşılaştırmaların dikkatle yorumlanması gerektiği konusunda uyardı.
İki paralel Faz 1 çalışması ve doz seçimi
ERAS-0015, hem Çin hem de ABD çalışmalarında 2 mg’dan 40 mg’a kadar doz artırımıyla günde bir kez uygulanan oral bir tedavi olarak değerlendirilmektedir. Lim, uygunluk kriterlerinin genel olarak benzer olduğunu, aralarındaki temel farkın Çin deneyinin “RAS mutasyona uğramış herhangi bir katı tümöre” izin verdiğini, ABD deneyinin ise pankreas kanseri, KRAS G12X/G13X akciğer kanseri ve seçilen KRAS G12X/G13X gastrointestinal tümörlere odaklandığını söyledi.
Klinik Farmakoloji Kıdemli Başkan Yardımcısı Dawei Xuan, ERAS-0015’in klinikte hızlı emilim, değerlendirilen aralıkta doza bağlı maruz kalma artışı ve düşük-orta değişkenlik dahil olmak üzere “iyi huylu” farmakokinetik gösterdiğini söyledi. Bir CDX modelinden türetilen bir maruz kalma eşiğine göre kararlı durum konsantrasyonlarına dayanarak şirket, günlük 16-32 mg’ı “farmakolojik olarak aktif dozlar” (PAD) olarak tanımladı. Xuan, genişletme için önerilen dozlar (RDE’ler) olarak günde 24 mg ve 32 mg’ın seçildiğini ekledi; güvenlik, tolere edilebilirlik, ön etkinlik ve yükselme sırasındaki PK/PD verilerinin toplamına atıfta bulunarak ve FDA’nın Project Optimus’una atıfta bulundu.
Yönetim ayrıca, çapraz deneme karşılaştırmasında tek doz PK profillerinin Çin ve ABD denemeleri arasında “büyük ölçüde karşılaştırılabilir” göründüğünü belirtti.
Biyobelirteç aktivitesi ve ctDNA azalmaları
Xuan, ERAS-0015’e maruz kalmanın, dolaşımdaki tümör DNA’sındaki (ctDNA) KRAS mutant alel fraksiyonundaki azalmalarla ölçülen farmakodinamik aktiviteye dönüştüğünü söyledi. Şirket, PAD’de, düşük dozlara kıyasla istatistiksel olarak anlamlı derecede daha büyük bir azalma bildirdi ve PAD’de tedavi edilen 14 hastanın tamamının, “tam temizlenme” gösteren beş hasta da dahil olmak üzere, KRAS mutant alel fraksiyonunda en az %75’lik bir azalma elde ettiğini söyledi.
Akciğer ve pankreas kanserinde ön etkinlik
Lim, KRAS mutasyonlu hastalığın yaygınlığı nedeniyle KRAS mutasyonları için NSCLC, pankreas kanseri ve kolorektal kanseri “üç büyük” tümör türü olarak çerçeveledi. Şirketin bu tümör türleri arasında pan-RAS inhibisyonuna karşı farklı hassasiyetler beklediğini söyledi ve ERAS-0015’in ilk verilerinin bu tezi desteklediğini belirtti.
KHDAK: Lim, 8 mg veya üzerinde (ABD ve Çin kombine) tedavi edilen ikinci basamak artı KRAS G12X akciğer kanseri hastaları arasında objektif yanıt oranının (ORR) %62 (39 hasta) olduğunu bildirdi. 16-32 mg PAD aralığında tedavi edilen alt grupta (37 hasta), yanıtların bölgeler arasında tutarlı olduğunu belirterek yine %62’lik bir yanıt oranına değindi.
Lim, geleneksel olarak docetaxel (kontrol noktası sonrası ve platin tedavisi, ikinci veya üçüncü basamak ve daha önce docetaxel almamış) alacak olan hastaları temsil etmeyi amaçlayan bir alt grubun altını çizdi; burada PAD’de ERAS-0015 %75 yanıt oranı gösterdi (16 hasta). Ayrıca küresel olarak RDE’lerde (24 ve 32 mg) yanıt oranlarının %64 olduğunu söyledi.
Baş Tıbbi Görevlisi Shannon Morris, Çin ve ABD’nin ayrı ayrı etkinlik açısından değerlendirilebilir veri kümeleri de dahil olmak üzere ek ayrıntılar sağladı. Çin çalışmasının 16 mg ve 24 mg’lık etkililik açısından değerlendirilebilir popülasyonunda (gösterilen veri setine 32 mg’lık hasta dahil edilmemiştir), Morris, kontrol noktası sonrası/platin, ikinci/üçüncü basamak, daha önce dosetaksel kullanmamış alt grupta %63’lük bir yanıt oranı ve %73’lük bir yanıt oranı gösterdi. Morris, ABD’de etkinliği değerlendirilebilen popülasyonda yanıt oranının 16-32 mg doz aralığında %60 ve benzer bir alt grup popülasyonunda %71 olduğunu söyledi (alt grubun ≥8 mg dozda tedavi edilen hastaları içerdiğine dikkat çekti).
Morris ayrıca, metastatik KRAS G12V KHDAK’li, günlük 8 mg tedavi gören, ilk görüntülemede hedef lezyonlarda %37’lik bir azalma elde eden ve daha sonra doğrulanmış bir kısmi yanıt elde eden 70 yaşındaki bir erkekle ilgili bir vaka çalışmasını da anlattı. Hastanın tedaviye başladıktan sonraki bir hafta içinde oksijenden kurtulabildiğini ve veri kesilmesi itibarıyla yalnızca 1. derece tedaviye bağlı döküntü bildirdiğini söyledi.
Pankreas kanseri: Lim, karşılaştırmalı açıklamalara dayanarak pankreas kanseri yanıtlarının gecikebileceğini söyledi ve daha uzun takip ve daha erken tedavi yöntemiyle artan ERAS-0015 yanıt oranlarını sundu. Yalnızca ikinci basamak, ≥14 haftalık takip metodolojisi kullanan Lim, ERAS-0015’in etkinliği değerlendirilebilen bir popülasyonda PAD, RDE ve yalnızca 32 mg doz aralıklarında “%40-%50” yanıt oranları ürettiğini söyledi ve bu rakamları, kamuya yapılan açıklamalarda tartışılan karşılaştırıcı yanıt oranlarıyla karşılaştırdı.
Morris, Çin deneyinde etkinliği değerlendirilebilen popülasyonda, 16-32 mg dozda tedavi edilen ikinci basamak artı KRAS G12X pankreas kanseri hastalarının %36’lık bir yanıt oranına sahip olduğunu ve daha homojen yalnızca ikinci basamak alt grupta bu oranın %41’e yükseldiğini bildirdi. Birleşik ABD ve Çin verilerinin, pankreas kanserinin ERAS-0015’e akciğer kanserinden daha az duyarlı olduğunu gösterdiğini ancak hastalığın stabilizasyonunu ve daha uzun takiple yanıtların olgunlaşma potansiyelini vurguladığını söyledi.
Morris, günde 8 mg ile başlayan, başlangıçta RECIST ilerleme kriterlerini karşılayan, daha sonra ilerlemenin ötesinde devam eden ve 16 mg’a yükselen, metastatik KRAS G12D pankreas kanseri olan 75 yaşındaki bir erkekle ilgili ABD’deki bir vaka çalışmasını vurguladı. Daha sonraki taramalarda yeni bir lezyonun ortadan kaybolduğunu ve hedef lezyonlarda %33’e kadar bir azalma görüldüğünü ancak resmi RECIST sonucunun ilerleyici hastalık olarak kaldığını söyledi.
Panitumumab ile kolorektal kombinasyon ve erken güvenlik gözlemleri
Lim, kolorektal kanserin, EGFR aracılı adaptif direnç nedeniyle RAS/MAPK yolu inhibitörü monoterapisi için zorlu olduğunu, bu nedenle Erasca’nın, ERAS-0015 artı panitumumabdan oluşan bir kombinasyon doz yükseltme kohortunu ilk çeyrekte “programın ilerisinde” başlattığını söyledi. Şirket, 16 mg ERAS-0015 artı standart doz panitumumab kohortuna kayıtlı üç hasta bildirdi; ikisi doz sınırlayıcı toksisite (DLT) penceresini tamamladı ve 31 Mart’taki son tarih itibarıyla hiçbir DLT gözlemlenmedi.
Lim, etkinliği değerlendirilebilen ilk hastanın ilk taramada kısmi bir yanıt gösterdiğini söyledi ve ERAS-0015 16 mg artı panitumumab ile tedavi edilen, ilk yeniden evrelemede %34 tümör küçülmesi gösteren ve tedaviye devam eden, evre 4 KRAS G12D kolorektal kanserli 77 yaşında bir erkeği tanımladı. Lim, tedaviye bağlı yan etkilerin arasında düşük dereceli döküntü, paronişi, kaşıntı ve mukozit bulunduğunu söyledi.
Güvenlik konusunda şirket, ABD deneyinden tedaviye bağlı advers olay (TRAE) verilerini sundu ve raporlama uygulamalarındaki farklılıkların, Çin davasıyla doğrudan TRAE karşılaştırmalarını zorlaştırdığını söyledi. Morris, ABD’de 16-32 mg dozda en yaygın TRAE’lerin (≥%10) döküntü, ishal, stomatit ve mide bulantısı olduğunu söyledi. Ayrıca, 3. derece olarak başlayan ve hastanın agresif destekleyici bakımı bırakmayı seçmesinin ardından ölümle sonuçlanan tedaviye bağlı bir pnömoni vakasını da açıkladı.
Soru-Cevap bölümünde yönetim, başka 4. veya 5. sınıf TRAE’leri görmediğini söyledi. Lim, pnömoninin onkoloji ilaçlarında görülen nadir bir toksisite olduğunu ve onaylı KRAS G12C inhibitörlerinin pnömoni için uyarılar taşıdığını belirtti; ayrıca monoterapi hastalarının “50’de 1’inde” pnömoniye ilişkin karşılaştırmalı açıklamalara da atıfta bulundu. Morris, araştırmacının, hastanın destekleyici bakıma devam etmesi durumunda sonucun “farklı olabileceğine” inandığını söyledi.
Yönetim ayrıca, bu düzeyde protokol tanımlı DLT’lere rağmen 40 mg’ın üzerine doz artırımına gitmediğini belirterek, araştırmacıların ve şirketin 16-32 mg’da gözlemlenen aktivite göz önüne alındığında daha yüksek dozun sürdürülmesini desteklemediğine inandığı toksisiteleri öne sürdü. Lim, risk-fayda mantığının bir parçası olarak iki hastada 40 mg dozda 3. derece döküntüye atıfta bulundu.
Sonraki kilometre taşları ve geliştirme öncelikleri
Lim, Erasca’nın doz artırımını bir yıldan kısa bir sürede tamamladığını ve iki monoterapi RDE’si belirlediğini söyledi. Şirket, monoterapi genişletmelerini ve kombinasyon doz artırımını planlanandan önce başlattığını ve seçilmiş monoterapi genişletme ve kombinasyon doz artırma verileri için kılavuzu “H1 2027″ye daralttığını söyledi.
Soru-Cevap bölümünde Lim, şirketin FOLFIRINOX ve gemsitabin/Abraxane gibi rejimlerle değerlendirme de dahil olmak üzere birinci basamak pankreas ortamında kombinasyon stratejilerine önemli ölçüde odaklanarak üç tümör tipinin tamamında ilerlemeyi planladığını söyledi. İkinci basamak pankreas gelişiminin “masa dışı olmadığını” söyledi ve akciğer kanserinin hem ikinci basamak artı hem de birinci basamak fırsatlara açık olduğunu belirtti.
Erasca Hakkında (NASDAQ:ERAS)
Erasca, Inc, kanser hastaları için hassas ilaçların keşfine ve geliştirilmesine adanmış klinik aşamalı bir biyofarmasötik şirketidir. Şirket, öncelikli olarak MAPK yolu inhibitörlerine vurgu yaparak, tümör büyümesi ve hayatta kalmasıyla ilgili kritik sinyal yollarını hedef alan küçük moleküllü terapötiklere odaklanıyor. Erasca’nın yaklaşımı, karşılanmamış tıbbi ihtiyaçları olan hastaların sonuçlarını iyileştirmeyi amaçlayan, hem onkogen kaynaklı hem de immünonkolojik endikasyonları ele alan oral, hedefe yönelik tedaviler sunmak üzere tasarlanmıştır.
Erasca’nın ürün hattı, kanser hücresi sinyallemesindeki anahtar düğümleri bozmak üzere tasarlanmış küçük molekül inhibitörleri de dahil olmak üzere birçok geliştirme adayını içermektedir.
